【贝斯特全球奢华基因检测】渐冻症（ALS）各期症状、鉴别诊断与基因检测的必要性

关键词

肌萎缩侧索硬化症,渐冻症,运动神经元病,疾病分期,上运动神经元,下运动神经元,延髓麻痹,呼吸衰竭,遗传异质性,表型模拟,鉴别诊断,C9orf72,SOD1,FUS,TARDBP,TBK1,NEK1,VCP,ALS2,SETX,ATXN2,SMN1,脊髓性肌萎缩症,肯尼迪病,雄激素受体,SPAST,遗传性痉挛性截瘫,额颞叶痴呆,TDP-43蛋白病,颗粒蛋白前体,微管相关蛋白tau,包涵体肌炎,GNE肌病,脊髓小脑共济失调,基因检测套餐,全外显子组测序,全基因组测序,拷贝数变异,遗传咨询,靶向治疗,托夫森,El Escorial诊断标准,ALS-额颞叶痴呆谱系,肌束震颤,神经变性,精准诊断
 

摘要

肌萎缩侧索硬化症（ALS，俗称渐冻症）是一种以上、下运动神经元进行性变性为核心的致死性神经系统疾病，临床分期跨越早、中、晚三个阶段，症状从局灶性肌无力、肌束震颤逐步进展至延髓麻痹、呼吸衰竭。由于ALS各期症状与多种遗传性神经肌肉疾病高度重叠，包括脊髓性肌萎缩症（SMN1）、肯尼迪病（AR）、遗传性痉挛性截瘫（SPAST/SPG11）、额颞叶痴呆相关运动神经元病（C9orf72/TARDBP/FUS/GRN）、包涵体肌炎（VCP/GNE）及脊髓小脑共济失调合并运动神经元受累（ATXN2/ATXN3）等，仅凭临床标准极易误诊。ALS自身亦呈显著遗传异质性，已知致病或易感基因逾30个，涵盖C9orf72、SOD1、FUS、TARDBP、TBK1、NEK1、VCP、SETX、ALS2等。鉴于不同基因型决定遗传方式、疾病预后与靶向治疗资格（如SOD1突变对应Tofersen），且表型模拟疾病与ALS的处置策略截然不同，正确诊断ALS必须系统性地涵盖ALS核心基因组、模拟疾病排除基因及修饰基因的全面检测，结合全外显子组或全基因组测序与拷贝数变异分析，方能实现精准诊断、遗传咨询与个体化治疗。

一、渐冻症各期核心症状

早期症状

渐冻症（肌萎缩侧索硬化症，ALS）早期症状隐匿，常被忽视。主要表现为局灶性肌无力，通常从单侧肢体起病，可见手部精细动作障碍（如握笔、扣纽扣困难）、足下垂或构音轻度异常。肌束震颤（fasciculation）是重要早期体征，反映下运动神经元受累。腱反射可出现异常增高，提示上运动神经元受累。此期上、下运动神经元体征共存是关键线索，但不少患者早期仅表现为单纯下运动神经元或上运动神经元受累。

中期症状

随病程进展，无力扩散至对侧肢体及其他区域（颈段、胸段、腰骶段、延髓）。出现明显肌萎缩、痉挛性无力、腱反射亢进与肌张力增高并存。延髓受累表现为构音障碍（dysarthria）和吞咽困难（dysphagia），体重下降显著。可出现假性延髓麻痹表现，如强哭强笑。认知功能可出现额颞叶认知障碍（ALS-FTD），约15%患者满足额颞叶痴呆诊断标准。

晚期症状

四肢严重瘫痪、构音完全丧失、吞咽困难需要胃造瘘。呼吸肌受累导致呼吸衰竭，为最常见死亡原因。膀胱直肠括约肌及眼外肌通常至晚期仍相对保留（与其他运动神经元病的鉴别点之一）。

二、各期需鉴别的疾病及其重叠症状与致病基因

下表整合了与ALS各期症状高度重叠的疾病，以及其已知致病基因：

早期重叠疾病

1. 脊髓性肌萎缩症（SMA）

• 重叠症状：近端肌无力、肌萎缩、肌束震颤、腱反射减弱/消失，纯下运动神经元受累
• 致病基因：SMN1（5q SMA，纯合缺失/点突变）；其他基因：BICD2（SMA-LED），DYNC1H1，VAPB（SMA-V型，与ALS8重叠）
• 文献依据：Lefebvre et al., Cell 1995;80:155-165（SMN1发现）；Wirth et al., Neuromuscul Disord 2006

2. 肯尼迪病（脊髓延髓型肌萎缩，SBMA）

• 重叠症状：延髓功能障碍、肌束震颤、肌萎缩、男性性腺功能减退，可与ALS延髓型极为相似
• 致病基因：AR基因CAG重复扩增（X染色体）
• 文献依据：Kennedy et al., Neurology 1968; La Spada et al., Nature 1991;352:77-79

3. 多灶性运动神经病（MMN）

• 重叠症状：非对称性肢体远端无力、肌萎缩、可见肌束震颤，无感觉受累，与早期ALS下运动神经元型高度相似
• 致病基因：免疫介导（非单基因，与GM1神经节苷脂抗体相关），但部分MMN患者存在IGHG1/IGHG2多态性；可能混淆ALS基因检测背景
• 文献依据：Cats et al., Brain 2010; van Asseldonk et al., Neurology 2005

4. 遗传性痉挛性截瘫（HSP）

• 重叠症状：下肢痉挛性无力、腱反射亢进、锥体束征，纯上运动神经元表现与ALS上运动神经元型重叠
• 致病基因：SPG4/SPAST（最常见，约40%显性HSP），SPG3A/ATL1，SPG7/SPG7，SPG11，ALS2/alsin（SPG78，同时为ALS2型致病基因）
• 文献依据：Hazan et al., Nat Genet 1999; Namekawa et al., Ann Neurol 2006

5. 原发性侧索硬化（PLS）

• 重叠症状：纯上运动神经元综合征，痉挛性四肢瘫、假性延髓麻痹，早期难以与ALS上运动神经元起病型鉴别（4年内可转化为ALS）
• 致病基因：大多数散发，部分与ALS2（alsin）、SPG11相关
• 文献依据：Gordon et al., Neurology 2006;66:647-652

中期重叠疾病

6. 额颞叶痴呆伴运动神经元病（FTD-MND）

• 重叠症状：认知/行为改变叠加运动神经元受损，约15% ALS满足FTD，两者谱系重叠
• 致病基因：C9orf72（GGGGCC六核苷酸重复扩增，ALS和FTD最常见遗传原因，约40%家族性ALS，7%散发ALS），TDP-43/TARDBP，FUS，GRN，MAPT，VCP
• 文献依据：DeJesus-Hernandez et al., Neuron 2011;72:245-256; Renton et al., Neuron 2011;72:257-268

7. 多系统萎缩（MSA）/ 帕金森综合征合并运动神经元受累

• 重叠症状：延髓功能障碍、肌萎缩在部分MSA中可见，与ALS延髓型中期混淆
• 致病基因：大多散发，SNCA（α-synuclein）扩增，COQ2（部分MSA）
• 文献依据：Poewe et al., Nat Rev Dis Primers 2017

8. 包涵体肌炎（IBM）

• 重叠症状：远端手部肌肉无力（指/腕屈肌）、吞咽困难，与ALS下运动神经元受累中期混淆（尤其延髓+肢体型）
• 致病基因：散发为主；遗传性IBM（hIBM）相关：GNE（GNE肌病），VCP/p97（IBMPFD综合征，同时与ALS重叠），MATR3
• 文献依据：Needham et al., JNNP 2008; Johnson et al., Am J Hum Genet 2010（MATR3）

9. 脊髓小脑共济失调合并运动神经元病（SCA-MND）

• 重叠症状：部分SCA类型（如SCA3/MJD）可出现锥体束征和下运动神经元受累，与ALS中期混淆
• 致病基因：ATXN3（SCA3，CAG重复），ATXN2（SCA2，同时SCA2的CAG中等长度扩增是ALS易感基因）
• 文献依据：Elden et al., Nature 2010;466:1069-1075（ATXN2与ALS关联）

10. 遗传性运动感觉神经病（CMT2）合并锥体束征

• 重叠症状：远端无力、萎缩、腱反射异常，部分CMT2亚型合并锥体束征
• 致病基因：SETX（CMT2N，同时SETX突变导致ALS4型青少年ALS），DCTN1，HSPB1，HSPB8
• 文献依据：Chen et al., Am J Hum Genet 2004（SETX/ALS4）

晚期重叠疾病

11. 重症肌无力（MG）合并运动神经元病

• 重叠症状：延髓无力、构音吞咽障碍、呼吸衰竭，晚期ALS与延髓型MG在功能障碍程度上相似，且两病可共存
• 致病基因：MG免疫介导，COLQ（先天性MG），RAPSN，CHRNA1，CHRNB1（先天性肌无力综合征）
• 文献依据：Albers et al., Neurology 2006; Trontelj & Stalberg, Muscle Nerve 1991

12. 肌萎缩侧索硬化-帕金森-痴呆综合征（ALS-PDC，关岛型）

• 重叠症状：运动神经元病+帕金森+痴呆三联征，表现复杂，与多系统变性混淆
• 致病基因：现在认为以环境因素为主（cycad毒素），遗传背景涉及MAPT单体型
• 文献依据：Steele et al., J Neurol Sci 2005

三、为何正确诊断ALS必须涵盖所有上述基因的检测

1. ALS自身的遗传异质性

ALS本身由多个基因突变导致，且表型高度重叠。已知与ALS直接相关的主要基因包括：

参考文献：Rosen et al., Nature 1993（SOD1）; Vance et al., Science 2009（FUS）; Sreedharan et al., Science 2008（TARDBP）; Cirulli et al., Science 2015（TBK1, NEK1）

2. 表型模拟性（Phenocopy）问题

多种遗传病可完全模拟ALS的临床表现，若不进行相应基因检测，极易误诊：

SMN1缺失 导致的成年型SMA（SMA III/IV型）可与纯下运动神经元型ALS完全相同；AR的CAG扩增 导致的肯尼迪病可与延髓起病型ALS完全相同；SPG11 的双等位基因突变可同时导致HSP+认知障碍+下运动神经元受累，模拟ALS-FTD；SETX 突变导致的ALS4是缓慢进展的青少年ALS，若不检测可误为良性肌病。这些疾病的治疗和预后与ALS截然不同（如肯尼迪病进展缓慢，无有效的ALS特异性治疗应用）。

3. 基因型-表型解离与修饰基因效应

ATXN2的CAG中等长度重复（27-33次）虽不导致SCA2，但可使ALS风险增加3-5倍，并影响TDP-43聚集。此类修饰基因若不检测，将遗漏重要遗传风险信息（Elden et al., Nature 2010）。

C9orf72的扩增可导致纯FTD、纯ALS或ALS-FTD，表型多变，且家族内表型可不一致，若依赖表现型做基因预测将遗漏大量携带者（Majounie et al., Lancet Neurol 2012）。

4. 遗传咨询与级联检测的需要

若不明确具体致病基因，家系成员的遗传咨询与预测性检测无法进行。不同基因的遗传模式不同（常染色体显性、隐性、X连锁、重复扩增），处理方式各异。

5. 临床试验与靶向治疗资格

现在针对SOD1突变（Tofersen/Qalsody，已获FDA批准）、C9orf72重复扩增（多项反义寡核苷酸试验进行中）的靶向治疗存在明确基因型要求。若不检测完整基因谱，患者将丧失接受针对性治疗的机会（Miller et al., NEJM 2020；Mueller et al., NEJM 2023）。

四、推荐诊断基因检测策略

基于上述分析，ALS确诊或高度疑诊患者的基因检测应至少包括：

ALS核心基因组（Panel）：C9orf72重复扩增（专项PCR/RP-PCR）、SOD1测序、FUS测序、TARDBP测序、TBK1、NEK1、OPTN、VCP、UBQLN2、ALS2、SETX、VAPB、CHCHD10、MATR3、TBK1、PFN1

模拟疾病排除基因：SMN1拷贝数分析（排除SMA）、AR CAG重复（排除肯尼迪病）、SPAST/SPG4（排除HSP）、ATXN2 CAG重复（修饰基因）

当存在FTD时额外添加：GRN、MAPT、CHMP2B

当存在肌病特征时额外添加：GNE、DYSF

现在推荐使用全外显子组测序（WES）或专病全基因组测序（WGS）结合CNV分析，以避免遗漏大片段缺失或重复。

参考文献：Hardiman et al., Nat Rev Dis Primers 2017;3:17071; van Rheenen et al., Nat Genet 2021;53:1397-1406（ALS全基因组关联研究）; Al-Chalabi et al., Lancet Neurol 2016;15:1286-1300（ALS遗传学综述）

综上，渐冻症（ALS）的正确诊断之所以必须涵盖所有上述基因，根本原因在于：ALS本身的遗传高度异质性、众多遗传性疾病与ALS在各个病期存在临床表型的高度重叠（表型模拟）、不同基因型影响治疗方案和临床试验资格，以及遗传咨询和家系管理的迫切需要。单靠临床标准（如修订版El Escorial标准）无法区分这些遗传模拟病，唯有系统性的多基因检测才能在排除模拟病的同时明确ALS遗传亚型，实现精准诊断。
 

主要参考文献汇总

1. Rosen DR et al. Mutations in Cu/Zn superoxide dismutase gene are associated with familial amyotrophic lateral sclerosis. Nature 1993;362:59-62.
2. DeJesus-Hernandez M et al. Expanded GGGGCC hexanucleotide repeat in noncoding region of C9ORF72 causes chromosome 9p-linked FTD and ALS. Neuron 2011;72:245-256.
3. Renton AE et al. A hexanucleotide repeat expansion in C9ORF72 is the cause of chromosome 9p21-linked ALS-FTD. Neuron 2011;72:257-268.
4. Sreedharan J et al. TDP-43 mutations in familial and sporadic amyotrophic lateral sclerosis. Science 2008;319:1668-1672.
5. Vance C et al. Mutations in FUS, an RNA processing protein, cause familial amyotrophic lateral sclerosis type 6. Science 2009;323:1208-1211.
6. La Spada AR et al. Androgen receptor gene mutations in X-linked spinal and bulbar muscular atrophy. Nature 1991;352:77-79.
7. Lefebvre S et al. Identification and characterization of a spinal muscular atrophy-determining gene. Cell 1995;80:155-165.
8. Elden AC et al. Ataxin-2 intermediate-length polyglutamine expansions are associated with increased risk for ALS. Nature 2010;466:1069-1075.
9. Cirulli ET et al. Exome sequencing in amyotrophic lateral sclerosis identifies risk genes and pathways. Science 2015;347:1436-1441.
10. Hardiman O et al. Amyotrophic lateral sclerosis. Nat Rev Dis Primers 2017;3:17071.
11. Al-Chalabi A et al. An estimate of amyotrophic lateral sclerosis heritability using genome-wide data. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2010;81:1324-1326.
12. Miller TM et al. An antisense oligonucleotide against SOD1 delivered intrathecally for patients with SOD1 familial ALS. NEJM 2020;383:109-119.
13. van Rheenen W et al. Common and rare variant association analyses in amyotrophic lateral sclerosis identify 15 risk loci with distinct genetic architectures and neuron-specific biology. Nat Genet 2021;53:1397-1406.
14. Majounie E et al. Frequency of the C9orf72 hexanucleotide repeat expansion in patients with amyotrophic lateral sclerosis and frontotemporal dementia. Lancet Neurol 2012;11:323-330.